花椒直播

供稿、供图：花椒直播     编辑：田柳

生命具有内在的手性特征：从氨基酸、核酸到蛋白质、多糖乃至细胞，生物体系展现出精妙的立体化学组织。尽管手性对生命系统至关重要，但其起源至今仍是一个悬而未决的重大科学问题。要破解这一谜题，关键在于阐明手性分子在原始地球条件下，如何调控更高层次的结构组织以及类细胞区室的自组装过程。 

近日，花椒直播 高宁教授团队在Angew. Chem. Int. Ed.上发表题为“Diastereomeric Configuration Modulates Liquid–Liquid Phase Separation and Catalysis in Minimalist Dipeptide Coacervates”的研究论文，报道了一类二肽立体异构体，发现其立体构型可以决定水溶液中的液-液相分离（LLPS）行为，进而影响类细胞区室的形成。论文的第一作者是博士研究生彭帅，共同作者包括花椒直播 张晓坤博士、博士研究生史新利、余蒙教授以及四川大学操守鹏教授。

该研究设计了一类由脯氨酸（P）和萘丙氨酸（Nal）构成的二肽立体异构体： ^LP^LNal、^LP^DNal、^DP^LNal和^DP^DNal。在完全相同的水溶液中，^LP^DNal和^DP^LNal自发发生液-液相分离，形成动态的凝聚体；而它们的非对映异构体^LP^LNal和 ^DP^DNal则直接沉淀为片状晶体（图1）。这一发现证明，小分子手性本身就足以决定液-液相分离行为，为理解分子立体化学如何塑造类细胞区室模型提供了新的见解。

图1. 四种二肽立体异构体的化学结构及其在水溶液中的自组装行为

液-液相分离源于分子间相互作用与溶剂化效应之间的微妙平衡。当分子间作用力显著强于溶剂化时，体系倾向于沉淀结晶。通过解析^LP^LNal和 ^DP^DNal的单晶结构发现（图2），这两种晶体内部呈现出高度有序的氢键网络，每对分子最多可形成四个氢键，并伴有鱼骨状芳香堆积。正是这种远强于溶剂化的分子间相互作用，导致其结晶沉淀。

图2. ^LP^LNal和 ^DP^DNal晶体结构

相比之下，能够发生液-液相分离的^LP^DNal和^DP^LNal，在分子动力学模拟中表现出更少的分子间氢键（平均2-3个）和更弱的π-π堆积作用（图3）。这使得分子间相互作用与溶剂化之间达到了微妙平衡，从而倾向于形成动态凝聚体而非刚性晶体。

图3. ^LP^LNal、 ^DP^DNal、^LP^DNal和^DP^LNal的分子动力学模拟

凝聚体的核心特性之一是高效富集客体分子。^LP^DNal和^DP^LNal凝聚体表现出卓越的富集性能（图4）。无论是带负电的荧光素、带正电的硫黄素T、疏水性尼罗红，还是葡聚糖和聚电解质PDDA，均能被高效富集；对葡萄糖氧化酶、脂肪酶、牛血清白蛋白等功能蛋白，乃至DNA和聚苯乙烯纳米颗粒，同样表现出优异的富集效果。而^LP^LNal、 ^DP^DNal晶体则几乎不富集任何客体分子。这种显著差异源于凝聚体内部动态的疏水微环境和多重分子间相互作用，而晶体的刚性致密堆积则天然排斥客体分子。

图4. ^LP^DNal凝聚体对多种客体分子的富集

凝聚体的高效富集能力使其可作为水相微反应器，显著加速化学反应。以经典羟醛反应为模型，在^DP^LNal凝聚体存在下，反应可实现高效转化并表现出优异的立体选择性；而 ^DP^DNal晶体的催化效率则显著降低（图5）。值得注意的是，使用游离的L-脯氨酸、L-脯氨酰胺或L-脯氨酸甲酯作为催化剂时，几乎检测不到产物。这一结果充分彰显了凝聚体微环境在富集底物和加速反应方面的独特优势，进一步印证了分子手性对反应效率的决定性作用。

图5. 分子手性影响催化效率验证

综上所述，该研究构建了一个基于极简二肽的立体化学调控液-液相分离平台，实现了非对映体分子的手性液-液相分离调节。这一发现揭示了分子手性在原始细胞形成中的潜在作用，为理解手性与生命起源之间的深层联系提供了全新的分子基础。

原文链接：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.9390195 

花椒直播 高宁课题组网页：//www.x-mol.com/groups/gaoning

 （审核：王振华）